抗生素

抗生素是在低濃度下能選擇性抑制某些生物活性的微生物次生代謝產(chǎn)物，及其化學(xué)上半合成或全合成的衍生物。抗生素能抑制或殺死病原微生物，是防治傳染病的重要藥物。抗生素不僅有抗菌作用，還有抗腫瘤作用、抗病毒、抑制免疫、殺蟲作用、除草作用等。

抗生素

定義演化

很久以前，人們發(fā)現(xiàn)一些微生物可以抑制另一些微生物的生長和繁殖，并將這種現(xiàn)象稱為抗菌。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們終于揭示了抗生素現(xiàn)象的本質(zhì)，從一些微生物中發(fā)現(xiàn)了具有抗生素作用的物質(zhì)，并稱之為抗生素，如青霉菌產(chǎn)生的青霉素、灰色鏈霉菌產(chǎn)生的鏈霉素等。后來，人們進(jìn)一步完善了抗生素的定義，即：在生命過程中由某些微生物產(chǎn)生的、一類能抑制或殺死一些其他病原微生物的化學(xué)物質(zhì)。

抗生素曾被稱為抗生素，因?yàn)樗鼈冎械囊恍┳畛醣话l(fā)現(xiàn)可以殺死細(xì)菌。但是隨著抗生素抗病毒、抗衣原體、抗支原體甚至抗腫瘤的抗生素已被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床顯然，稱它們?yōu)榭股厥遣缓线m的，所以稱它們?yōu)榭股馗鼘?shí)際。

抗腫瘤（抗腫瘤藥）抗生素的出現(xiàn)表明，微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)不僅能抑制或殺死某些病原微生物，還能抑制癌細(xì)胞的增殖或代謝因此，現(xiàn)代抗生素的定義應(yīng)該是：由某些微生物產(chǎn)生的、能夠抑制微生物和其他細(xì)胞增殖的物質(zhì)。

發(fā)現(xiàn)歷史

1929年，當(dāng)英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)菌時(shí)，他發(fā)現(xiàn)從空氣中偶然落到培養(yǎng)基上的青霉所生長的菌落周圍沒有細(xì)菌生長他認(rèn)為青霉產(chǎn)生了一種化學(xué)物質(zhì)，并將其分泌到培養(yǎng)基中，以抑制細(xì)菌的生長。這種化學(xué)物質(zhì)就是第一種抗生素，青霉素——。

二戰(zhàn)期間，弗萊明和另外兩位科學(xué)家，弗洛里——號、經(jīng)過努力，恩斯特鮑里斯錢恩終于提取出青霉素，并將其制成制服細(xì)菌感染的材料和藥物。因?yàn)樵趹?zhàn)爭期間，防止戰(zhàn)傷感染的藥物是非常重要的戰(zhàn)略物資。因此，美國把研制青霉素放在與研制原子彈同等重要的位置。

1943年，仍在抗日后方從事科研工作的微生物學(xué)家朱也從發(fā)霉的皮革中分離出青霉菌，并以此青霉菌制成青霉素。

1947年，美國微生物學(xué)家瓦克斯曼在放線菌中發(fā)現(xiàn)了它、制成了治療肺結(jié)核的鏈霉素。在過去的半個(gè)世紀(jì)里，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近萬種抗生素。但大部分毒性太大，適合治療人或牲畜傳染病的藥物不到100種。后來發(fā)現(xiàn)，抗生素不僅可以抑制微生物的生長，有的可以抑制寄生蟲的生長，有的可以除草，有的可以用于治療心血管疾病，有的可以抑制人體的免疫反應(yīng)，然后應(yīng)用于器官移植。

20世紀(jì)90年代后，科學(xué)家擴(kuò)大了抗生素的定義，并給了一個(gè)新的名稱：生物藥物素。

應(yīng)用歷史

1877年，巴斯德和儒貝爾首次意識到微生物產(chǎn)品可能成為治療藥物，他們發(fā)表了普通微生物可以抑制尿液中炭疽桿菌生長的實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，在當(dāng)時(shí)沒有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗菌化療的新時(shí)代。

1944年，從新澤西大學(xué)分離出第二種抗生素鏈霉素，有效治愈了另一種可怕的傳染病：結(jié)核。

1947年氯霉素出現(xiàn)，主要針對痢疾、炭疽細(xì)菌，治療輕度感染。

1948年，四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。當(dāng)時(shí)好像不需要診斷就能有效使用。現(xiàn)代社會，四環(huán)素基本上只用于飼養(yǎng)牲畜。

1956年，禮來公司發(fā)明了萬古霉素，被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘細(xì)菌的細(xì)胞壁有影響、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不容易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

上世紀(jì)80年代，喹諾酮類藥物出現(xiàn)。與其他抗菌劑不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換抗性的影響。

根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，抗生素可分為：喹諾酮類抗生素、β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類抗生素等。

根據(jù)用途，抗生素可分為抗菌類抗生素、抗真菌抗生素、抗腫瘤抗生素、抗病毒抗生素、畜用抗生素、農(nóng)用抗生素和其他微生物藥物（比如麥角菌產(chǎn)生的具有藥理活性的麥角生物堿，具有收縮子宮的作用）等。

根據(jù)抗生素的種類不同，抗生素的生產(chǎn)方法有很多種，如微生物發(fā)酵法生物合成青霉素和磺胺、喹諾酮類等可以通過化學(xué)合成來生產(chǎn)；還有半合成抗生素，是生物合成產(chǎn)生的、通過生物或生物化學(xué)方法對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾而制成的各種衍生物。

抗生素有四種主要的殺菌機(jī)制，即：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)的合成，抑制核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

抑制合成

細(xì)菌的細(xì)胞壁主要由多糖組成、蛋白質(zhì)和脂類，具有維持形態(tài)、抵抗?jié)B透壓變化、允許物質(zhì)通過的重要功能。因此，抑制細(xì)胞壁的合成會導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的破裂和死亡；哺乳動物細(xì)胞不受這些藥物的影響，因?yàn)樗鼈儧]有細(xì)胞壁。這種效應(yīng)取決于細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種蛋白質(zhì)，通常稱為pbps（PBPs）β內(nèi)酰胺類抗生素可以與這種蛋白結(jié)合抑制細(xì)胞壁的合成，因此PBPs也是這類藥物的作用靶點(diǎn)。以這種方式發(fā)揮作用的抗菌藥物包括青霉素類和頭孢菌素類，但頻繁使用會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加。

相互作用

一些抗生素與細(xì)胞膜相互作用，影響細(xì)胞膜的滲透性，在細(xì)菌中產(chǎn)生鹽離子、蛋白質(zhì)、核酸氨基酸等重要物質(zhì)的泄露，對細(xì)胞有致命的影響。而細(xì)菌細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)與人類細(xì)胞膜相似，因此這類抗生素對人類有一定的毒性。以這種方式發(fā)揮作用的抗生素是多粘菌素和短桿菌。

干擾合成

干擾蛋白質(zhì)的合成，意味著細(xì)胞生存所必需的酶無法合成。以這種方式起作用的抗生素包括磷霉素（放線菌素）類、氨基糖苷類、四環(huán)素和氯霉素。蛋白質(zhì)是在核糖體上合成的，核糖體由50S和30S亞基組成。其中氨基糖苷類和四環(huán)素類抗生素作用于30S亞單位，而氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素主要作用于50S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成的初始反應(yīng)、肽鏈延伸過程和終止反應(yīng)。

抑制和轉(zhuǎn)錄

抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制可以抑制細(xì)菌核酸的功能，進(jìn)而阻止細(xì)胞分裂和/或所需酶的合成。以這種方式起作用的抗生素包括萘啶酸和二氯吖啶利福平等。

作用菌體細(xì)胞

抗生素可以選擇性地作用于細(xì)菌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)的特定環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞的新陳代謝，阻礙生命活動或停止生長甚至死亡，與非選擇性的普通消毒劑或殺菌劑不同。其抗菌活性主要是抗菌、殺菌和溶菌的三種現(xiàn)象。

選擇性抗生譜

抗生素的作用是選擇性的，不同的抗生素對不同的病原體有不同的作用。對抗生素敏感的病原菌種類被稱為抗生素耐藥譜（抗菌譜）只有單一菌株或?qū)倬哂锌咕饔茫祟惪股胤Q為窄譜抗生素比如青霉素只對革蘭氏陽性菌有抑制作用。不僅針對細(xì)菌，還針對衣原體、支原體、立克次體、水綿和原生動物有抑制作用這些抗生素被稱為廣譜抗生素，如四環(huán)素族（金霉素、土霉素等）革蘭氏陽性和陰性、立克次體一些病毒和原蟲有抑制作用。

有效作用濃度

抗生素是一種生理活性物質(zhì)。各種抗生素一般都能在很低的濃度下作用于病原菌，這也是抗生素區(qū)別于其他化學(xué)殺菌劑的另一個(gè)主要特征。各種抗生素對不同微生物的有效濃度是不同的，通常是抑制微生物生長的最低濃度（MIC）作為抗生素的抗菌強(qiáng)度，簡稱有效濃度。有效濃度越低，抗菌作用越強(qiáng)。有效濃度為100毫克/L以上為作用強(qiáng)度較低的抗生素，有效濃度為1mg/l以下是作用強(qiáng)度高的抗生素。

有選擇性毒力

抗生素對人和動植物的毒性比微生物小，稱為選擇性毒性。對敏感微生物有特異的拮抗作用，作用很強(qiáng)稀釋一萬倍以上仍有明顯的抑菌殺菌作用。

過敏反應(yīng)

抗生素引起的不良反應(yīng)很常見。過敏反應(yīng)的主要原因是患者的個(gè)體體質(zhì)、藥物本身、藥物中有雜質(zhì)，也可能是藥物的代謝產(chǎn)物造成的。過敏類型主要包括：①過敏性休克；②溶血性貧血；③血清病、藥物熱；④非類型過敏反應(yīng)：主要臨床表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、固定性紅斑、嚴(yán)重紅斑，如青霉素、四環(huán)素類、鏈霉素和林可霉素等。

毒性反應(yīng)

抗生素引起的毒性反應(yīng)會導(dǎo)致身體的變化的功能或組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致身體的變化這往往與用藥劑量和時(shí)間較長有關(guān)，尤其是化療指數(shù)較低的藥物，其安全范圍較小，容易導(dǎo)致毒性反應(yīng)。主要包括：①神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；②耳毒性、腎毒性；③肝臟毒性；④血液系統(tǒng)毒性；⑤免疫系統(tǒng)毒性；⑥其次是胃腸道毒性、心臟毒性反應(yīng)等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心律失常、心肌損害等。

特異質(zhì)反應(yīng)

少數(shù)患者出現(xiàn)特異反應(yīng)，常與遺傳因素有關(guān)。先天遺傳導(dǎo)致的對某些藥物異常的敏感性與藥物固有的藥理作用基本一致。大多是因?yàn)轶w內(nèi)缺少一種酶，阻礙了藥物在體內(nèi)的代謝。比如氯霉素和兩性霉素B 進(jìn)入紅細(xì)胞，可以將血紅蛋白轉(zhuǎn)化為變性血紅蛋白；而酶系統(tǒng)正常的患者，服藥后不會出現(xiàn)這種反應(yīng)。

二重感染

大劑量或長期使用抗生素，尤其是廣譜抗生素，當(dāng)敏感菌被殺死或抑制后，其他不敏感菌趁機(jī)大量生長繁殖。導(dǎo)致新感染的細(xì)菌可以是正常情況下對身體無害的寄生菌由于菌群的變化，其他能抑制該菌生長的無害菌被藥物殺死后轉(zhuǎn)為致病菌，也可以是原發(fā)感染菌的耐藥菌株。當(dāng)使用廣譜抗生素時(shí)，更可能發(fā)生的雙重感染是：艱難梭菌腸炎、霉菌性腸炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌陰道炎等導(dǎo)致雙重感染。

對癥用藥

抗生素的使用應(yīng)根據(jù)抗生素的適應(yīng)癥進(jìn)行選擇，主要選擇原則如下：

1根據(jù)致病菌的種類、根據(jù)感染性疾病的臨床癥狀和抗菌藥物譜選擇合適的抗生素。

②根據(jù)感染部位和藥代動力學(xué)選擇抗生素。為了在體內(nèi)發(fā)揮殺菌或抑菌作用，抗生素必須在靶組織中達(dá)到有效藥物濃度，所以根據(jù)感染部位抗生素的濃度、維護(hù)時(shí)間等。

③因人而異生理學(xué)、病理和免疫狀況來選擇藥物，因?yàn)橐陨弦蛩囟紩绊懰幬锏淖饔谩２煌牟∪耸褂貌煌目股亍Ｔ趹言泻筒溉槠陂g，婦女應(yīng)避免使用導(dǎo)致畸形和影響新生兒發(fā)育的藥物。

劑量及療程

抗菌藥物的劑量和給藥次數(shù)要適當(dāng)，療程要充分；劑量過小或療程過短都會影響療效，細(xì)菌也容易產(chǎn)生耐藥性劑量或療程過大不僅會造成浪費(fèi)，還會引起不良反應(yīng)。

預(yù)防性用藥

預(yù)防性使用抗生素約占抗生素使用量的 40%大概 ，但其實(shí)應(yīng)用的也不多病毒感染錯(cuò)誤使用抗生素，甚至可能導(dǎo)致耐藥或繼發(fā)感染。因此，要嚴(yán)格防止抗生素的應(yīng)用，以下情況可以防止抗生素的應(yīng)用：采用芐星青霉素、青霉素 V 等可消除咽喉等部位的溶血性鏈球菌，預(yù)防風(fēng)濕熱；流行性腦脊髓膜炎流行時(shí)，可口服磺胺嘧啶作為預(yù)防藥物；風(fēng)濕性或先天性心臟病患者有口腔、泌尿道手術(shù)前，青霉素用于預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎；外傷、戰(zhàn)傷、青霉素可用于預(yù)防接受截肢的閉塞性脈管炎患者發(fā)生氣性壞疽；結(jié)腸手術(shù)前使用甲硝唑、慶大霉素防止厭氧菌感染。

聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合用藥的目的是提高疾病的治療效果，降低細(xì)菌耐藥性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，擴(kuò)大抗菌范圍。但要嚴(yán)格掌握聯(lián)合使用抗生素的適應(yīng)癥，如單一抗生素不能控制的混合感染，如腹部器官損傷引起的腹膜炎等；嚴(yán)重的感染可以 不能由單一抗生素控制，如敗血癥、敗血癥和其他嚴(yán)重感染；單一抗生素不易穿透的感染部位，如結(jié)核感染；病原體尚未被確定為嚴(yán)重感染等如果長期治療，病原體可能會產(chǎn)生耐藥性，所以需要聯(lián)合用藥。參考相關(guān)書籍或文件或遵循醫(yī)生 的具體組合原則的建議。

細(xì)菌抗藥性

抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是人類的一次偉大革命。然而，隨著抗生素在臨床上的廣泛使用，很快出現(xiàn)了耐藥性，這不僅造成了抗生素使用的危機(jī)，而且“超級耐藥菌”的出現(xiàn)quot萬維網(wǎng)與互聯(lián)網(wǎng)quot再次嚴(yán)重威脅人類健康。

醫(yī)學(xué)研究人員指出，大約有50種%抗生素被濫用，中國的比例甚至達(dá)到80%在中國印度和巴基斯坦國家，抗生素通常無需處方即可輕易獲得，這在一定程度上導(dǎo)致了普通人的濫用、誤用抗生素。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生在治療病人時(shí)不得不使用更有效的抗生素，這再次導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性更強(qiáng)。正是因?yàn)樗幬锏臑E用，病菌很快適應(yīng)了抗生素的環(huán)境“超級病菌”相繼誕生。

細(xì)菌對抗生素（包括抗菌藥物）耐藥機(jī)制主要有五種：分解或滅活抗生素，即：細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌的抗生素，使其失去生物活性；改變抗菌藥物的靶點(diǎn)，即，：抗生素的靶點(diǎn)是由于細(xì)菌本身的突變或者細(xì)菌產(chǎn)生的某些酶的修飾（如核酸或核蛋白）的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，使得抗菌藥物無法發(fā)揮作用；細(xì)胞特征的變化，即：細(xì)菌細(xì)胞膜通透性或其他特性的改變，使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞；產(chǎn)細(xì)菌藥物泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞，也就是說，：細(xì)菌產(chǎn)生的一種主動運(yùn)輸方式，將進(jìn)入細(xì)胞的藥物泵出細(xì)胞；改變代謝途徑，例如：如磺胺類藥物和對氨基苯甲苯甲酸（PABA），與二氫蝶呤合酶競爭產(chǎn)生抗菌作用。再如，反復(fù)接觸磺胺類藥物后，金黃色葡萄球菌的PABA產(chǎn)量增加，達(dá)到原來敏感菌的203356 ~  100倍，后者與磺胺類藥物競爭二氫蝶呤合酶，使磺胺類藥物的作用下降甚至消失。

此外，抗生素濫用導(dǎo)致的DNA污染也是一個(gè)原因“超級細(xì)菌”的另一主要因素。細(xì)菌耐藥基因的種類和數(shù)量的快速增長不能用生物的隨機(jī)突變來解釋。細(xì)菌不僅可以在同一物種內(nèi)部交換基因，也可以在不同物種之間交換基因，甚至可以從死亡物種的分散DNA中獲取基因。因此，耐藥基因在細(xì)菌間的快速傳播進(jìn)一步促進(jìn)了“超級病菌”的產(chǎn)生。

人體危害

抗生素不僅能殺死致病菌，還會對人體造成傷害。藥物經(jīng)口腔入胃、通過腸道吸收的血液被輸送到人體的所有細(xì)胞，只有到達(dá)病灶的藥物才能殺滅致病菌其他組織中的藥物不僅沒有殺菌作用，代謝產(chǎn)物通過肝腎排出體外，對肝腎等器官有一定的損害，如氯霉素、林可霉素、四環(huán)素、紅霉素等，需要在肝臟代謝。

此外，許多抗生素如青霉素、鏈霉素等藥物可引起過敏反應(yīng)，如過敏性休克，從輕度皮疹、發(fā)燒對造血系統(tǒng)有抑制作用，甚至損害神經(jīng)系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽力、視力、周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)。

最后，抗生素的濫用還可能造成菌群失調(diào)、延誤疾病的治療。由于抗生素的影響，正常菌群中各種細(xì)菌的種類和數(shù)量都會發(fā)生變化。嚴(yán)重的菌群失調(diào)會導(dǎo)致一系列臨床癥狀，主要發(fā)生在長期使用廣譜抗生素治療的患者它們體內(nèi)對抗生素敏感的細(xì)菌被大量殺死，而不敏感的細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌被殺死、白色念珠菌等趁機(jī)繁殖，引起偽膜性腸炎、白色念珠菌肺炎，即臨床上所謂的二重感染，給疾病的治療帶來很大的麻煩，并產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。

抗生素（抗生素）是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生命過程中產(chǎn)生的一類次生代謝產(chǎn)物，具有抗病原體或其他活性，能干擾其他細(xì)胞的發(fā)育功能。回顧其發(fā)展歷史，隨著微生物研究的不斷發(fā)展，人們有了越來越多的新發(fā)現(xiàn)。

隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌對抗生素的耐藥性問題變得非常嚴(yán)重，抗生素耐藥性正在對全球健康構(gòu)成威脅。因此，開發(fā)新的抗生素勢在必行。基于不同機(jī)制的新抗生素正處于不同的研發(fā)階段。此外，由于生物技術(shù)的快速發(fā)展，促進(jìn)了抗體藥物和抗菌多肽藥物的研發(fā)，成為抗生素領(lǐng)域的新生力量。這些新型抗生素的研發(fā)不僅有望解決臨床抗生素耐藥性問題，也為病原微生物的防治提供了新的途徑。

2021年4月，國家衛(wèi)健委發(fā)布通知，規(guī)范細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、由病原微生物如真菌引起的感染性疾病的藥物治療。其中提出：①將抗菌藥物的合理使用納入醫(yī)院評審、公立醫(yī)院績效評估、合理用藥評估等，并適當(dāng)提高考核權(quán)重的要求。②2021年9月底前，二級以上綜合醫(yī)院應(yīng)全部加入全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)和細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。